Κατά τους ελληνιστικούς χρόνους ανήκε στη ζώνη επιρροής των Πτολεμαίων για μεγάλα χρονικά διαστήματα και το λιμάνι της χρησιμοποιήθηκε ως ναύσταθμος του στόλου Αιγυπτίων και Ροδίων. Αργότερα, όπως όλος ο ελληνικός κόσμος γνωρίζει και η Σάμος τη ρωμαϊκή κατάκτηση και γίνεται, με την οριστική διάλυση της πόλης – κράτους και των ελληνιστικών κρατών, ένα μικρό νησί στην αχανή αυτοκρατορία, εξαίρετο θέρετρο για ρωμαίους αξιωματούχους. Τη Σάμο διαλέγουν ως χώρο αναψυχής τους ο Αντώνιος και η Κλεοπάτρα. Ιδιωτικά σπίτια και λαμπρές επαύλεις εκπληκτικής ομορφιάς κοσμούν την πόλη, σημάδι πως δεν έλειψαν ποτέ από το νησί οι τεχνίτες και η αγάπη για την ομορφιά.